Nacida en Oklahoma, el padre de Mankiller era de ascendencia cherokee y su madre de ascendencia irlandesa y holandesa. Ella era una de once hermanos. Su bisabuelo fue uno de los 16,000 que fueron trasladados a Oklahoma en la década de 1830 en lo que se ha llamado el Sendero de las Lágrimas..
La familia Mankiller se mudó de Mankiller Flats a San Francisco en la década de 1950 cuando una sequía los obligó a abandonar su granja. Comenzó a asistir a la universidad en California, donde conoció a Héctor Olaya, con quien se casó cuando tenía dieciocho años. Tenían dos hijas. En la universidad, Wilma Mankiller se estaba involucrando en el movimiento por los derechos de los nativos americanos, particularmente en la recaudación de fondos para activistas que se habían apoderado de la prisión de Alcatraz y también se involucraron en el movimiento de mujeres..
Después de completar su licenciatura y divorciarse de su esposo, Wilma Mankiller regresó a Oklahoma. En busca de más educación, resultó herida mientras conducía desde la Universidad en un accidente que la hirió tan gravemente que no estaba segura de que sobreviviera. El otro conductor era un amigo cercano. Luego fue afectada por un tiempo con miastenia gravia.
Wilma Mankiller se convirtió en una organizadora comunitaria de la Nación Cherokee y se destacó por su habilidad para ganar subvenciones. Ella ganó una elección como Jefe Adjunto de la Nación de 70,000 miembros en 1983 y reemplazó al Jefe Principal en 1985 cuando renunció para tomar un puesto federal. Fue elegida por derecho propio en 1987, la primera mujer en ocupar ese cargo. Fue reelegida nuevamente en 1991.
En su posición de jefa, Wilma Mankiller supervisó tanto los programas de bienestar social como los intereses comerciales tribales y se desempeñó como líder cultural..
Fue nombrada la mujer del año por Ms. Magazine en 1987 por sus logros. En 1998, el presidente Clinton otorgó a Wilma Mankiller la Medalla de la Libertad, el mayor honor otorgado a los civiles en los Estados Unidos.
En 1990, los problemas renales de Wilma Mankiller probablemente heredados de su padre que murió de enfermedad renal, llevaron a su hermano a donarle un riñón..
Wilma Mankiller continuó en su posición como Jefa Principal de la Nación Cherokee hasta 1995. Durante esos años, también formó parte de la junta directiva de la Sra. Foundation for Women y escribió ficción..
Después de haber sobrevivido a varias enfermedades graves, como enfermedad renal, linfoma y miastenia gravis, y un importante accidente automovilístico al principio de su vida, Mankiller sufrió un cáncer de páncreas y murió el 6 de abril de 2010. Su amiga, Gloria Steinem, se había excusado de participar. en una conferencia de estudios de mujeres para estar con Mankiller en su enfermedad.