La madre de Martha Jefferson, Martha Eppes Wayles, murió menos de tres semanas después del nacimiento de su hija. John Wayles, su padre, se casó dos veces más, trayendo a dos madrastras a la vida de la joven Martha: Mary Cocke y Elizabeth Lomax.
Martha Eppes también había traído al matrimonio una esclava africana, una mujer, y la hija de esa mujer, Betty o Betsy, cuyo padre era el capitán inglés del barco de esclavos, el Capitán Hemings. El Capitán Hemings intentó comprarle la madre y la hija a John Wayles, pero Wayles se negó..
Betsy Hemings más tarde tuvo seis hijos de John Wayles, que por lo tanto eran medio hermanos de Martha Jefferson; uno de ellos fue Sally Hemings (1773-1835), quien luego jugaría un papel importante en la vida de Thomas Jefferson.
Martha Jefferson no tenía educación formal conocida, pero fue instruida en la casa de su familia, "The Forest", cerca de Williamsburg, Virginia. Ella era una pianista y clavecista consumada.
En 1766, a los 18 años, Martha se casó con Bathurst Skelton, una jardinera vecina, que era el hermano del primer esposo de su madrastra Elizabeth Lomax. Bathurst Skelton murió en 1768; tuvieron un hijo, John, quien murió en 1771.
Martha se casó nuevamente, en el día de Año Nuevo de 1772, esta vez con un abogado y miembro de la Cámara de Burgueses de Virginia, Thomas Jefferson. Se fueron a vivir a una cabaña en su tierra donde luego construiría la mansión, en Monticello..
Cuando el padre de Martha Jefferson murió en 1773, Martha y Thomas heredaron su tierra, deudas y esclavos, incluidas cinco hermanastras y hermanastras de Martha Hemings. Tres cuartos blancos, los Hemings tenían una posición más privilegiada que la mayoría de los esclavos; James y Peter sirvieron como cocineros en Monticello, James acompañó a Thomas a Francia y aprendió artes culinarias allí..
James Hemings y un hermano mayor, Robert, fueron finalmente liberados. Critta y Sally Hemings se hicieron cargo de las dos hijas de Martha y Thomas, y Sally las acompañó a Francia después de la muerte de Martha. Thenia, la única vendida, fue vendida a James Monroe, un amigo y compañero de Virginia, y otro futuro presidente.
Martha y Thomas Jefferson tuvieron cinco hijas y un hijo; solo Marta (llamada Patsy) y María o María (llamada Polly) sobrevivieron hasta la edad adulta.
Los muchos embarazos de Martha Jefferson fueron una tensión para su salud. A menudo estaba enferma, incluso una vez con viruela. Las actividades políticas de Jefferson a menudo lo llevaron lejos de casa, y Martha probablemente lo acompañó a veces. Sirvió, durante su matrimonio, en Williamsburg como miembro de la Cámara de Delegados de Virginia, en Williamsburg y luego en Richmond como gobernador de Virginia, y en Filadelfia como miembro del Congreso Continental (donde fue el principal escritor de la Declaración de Independencia). en 1776). Le ofrecieron un puesto como comisionado en Francia, pero lo rechazó para permanecer cerca de su esposa..